دراسة محاكاة الارتباط الجزيئي وتحليل خصائص الامتصاص والتوزيع والاستقلاب والإخراج والسمية لمركبات الإينامينون المشتقة من السيكلوبنتان كمرشحات لتثبيط إنزيم PARP1

الملخص

يمثل إنزيم بوليميراز عديد Poly(ADP-ribose) polymerase 1)) (PARP1) هدفًا علاجيًا هامًا في علاج السرطان، لا سيما في مجال إصلاح الحمض النووي (DNA). ومع ذلك، لم تُدرس مركبات الإينامينون المشتقة من السيكلوبنتان بشكلٍ كافٍ كأنماط كيميائية ترتبط بإنزيم PARP1. في هذا البحث، تم تقييم عشرة مركبات إينامينون مشتقة من السيكلوبنتان (1A–5A و1B–5B) تم تطويرها سابقًا، وذلك من خلال محاكاة الارتباط الجزيئي القائمة على البنية مع النطاق التحفيزي لإنزيم PARP1 البشري (PDB ID: 7KK4)، تلاها تقييمات حاسوبية شاملة لحركية الدواء، وخصائص الدواء، والسمية. تم تأكيد بروتوكول محاكاة الارتباط من خلال إعادة محاكاة ارتباط مثبط أولاباريب المتبلور معه، مما أسفر عن انحراف معياري جذري (RMSD) متوسط ​​قدره 1.183 Å. أظهرت المشتقات المدروسة قيمًا لمؤشرات الارتباط (S-scores) تتراوح بين -6.234 و-7.972 kcal/mol، حيث حقق المركبان 1B (-7.972 kcal/mol) و1A (-7.748 kcal/mol) أفضل النتائج مقارنةً بالأولاباريب (-8.714 kcal/mol). وكشف تقييم نمط الارتباط عن تفاعلات مهمة داخل الجيب التحفيزي لـ PARP1، مُسلطًا الضوء على الروابط مع الأحماض الأمينية TYR889 وTYR896 وARG878 وASP766 وSER864 وALA880. ومن الجدير بالذكر أن المركب 4B شكّل رابطة هيدروجينية قوية مع TYR896، بينما جمع المركب 2B بين رابطة هيدروجينية مع ARG878 وتفاعل π–π مع TYR896. التزمت جميع المشتقات بقاعدة ليبينسكي (Lipinski’s rule) الخماسية، وأظهرت درجة توافر حيوي متوقعة قدرها 0.55، على الرغم من أن المركبين 1A و1B أظهرا زيادة في محبة الدهون، حيث تجاوز المركب 1B معيار فيبر للروابط القابلة للدوران. كما أشارت تنبؤات ADMET إلى أن اختراق الحاجز الدموي الدماغي يختلف باختلاف المركب، وسلطت الضوء على مشكلات محتملة هامة تتعلق بمسارات CYP2C19 وCYP2C8 وبعض مسارات CYP1A2 وCYP2C9. تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن المركبين 1A و1B هما أفضل المرشحين للالتحام الجزيئي، مما يؤكد أهمية التحسين الأيضي والتأكيد التجريبي قبل تأكيد التأثيرات المثبطة لـ PARP1 بشكل قاطع.